Medicină internă

(a) Evaluarea riscului comorbidităților multi-sistemice la pacienții obezi si non-obezi cu boala hepatică steatozică asociată disfuncției metabolice (MASLD) în vederea unor noi strategii de prevenție cardio-vasculară și oncologică. – coordonator: CS I dr. Florea Mira Lia

Boala hepatică steatozică asociată cu disfuncția metabolică (MASLD), cunoscută anterior sub numele de ficat gras non-alcoolic (non-alcoholic fatty liver disease -NAFLD) este manifestarea hepatică a disfuncției metabolice sistemice. Evidențele științifice definesc MASLD nu doar ca o boală hepatică, ci ca o boală sistemică, care se constituie în factor de risc independent pentru multiple boli extrahepatice: cardiovasculare, oncologice, boală cronică renală, apnnee în somn, psoriazis. Prevalența globală generală a steatozei hepatice asociate cu disfuncția metabolică (MASLD) a crescut constant în ultimele decenii și este estimată acum la 38% în populația generală adultă și este în creștere și la adolescenții supraponderali și obezi. Ea evoluează spre steatohepatită asociată cu disfuncția metabolică (MASH), cu progresie către fibroză avansată, ciroză și carcinom hepatocelular. De asemenea, pacienții cu MASLD, și în special cei cu MASH și fibroză hepatică, prezintă un risc crescut de a dezvolta diabet zaharat de tip 2, boli cardiovasculare, și cancere extrahepatice.

Deși obezitatea este un factor de risc bine cunoscut, un număr substanțial de pacienți cu MASLD nu sunt obezi. MASLD este o provocare pentru medicină modernă și datorită prevalenței progresive a ei și în populația normoponderală, definită ca și Lean MAFLD (MAFLD non-obeza). În rândul pacienților MASLD 56,6% nu sunt obezi în SUA și 51,3% este prevalența Lean MASLD în Europa și este în creștere și în Asia (41% în Asia de sud și 38% în Asia de est (Japonia).

Fenotipul MASLD non-obez (Lean MASLD) pare să aibă profiluri metabolice și fiziopatologice distincte, însă este insuficient diagnosticată în practica clinică. Algoritmii de diagnostic existenți nu diferențiază în mod adecvat între MASLD non-obeză și cea obeză, ceea ce conduce la subdiagnosticare și management defectuos. Există un interes emergent pentru MASLD non-obeză (Lean MASLD), datorită morbidității și mortalității crescute de orice cauză a pacienților MASLD non-obezi, deși afectarea hepatică inițială este mai puțin severă.

Asocierea MASLD cu boli cardiovasculare si oncologice, face din studiul patogenezei ei multifactoriale o prioritate pentru reducerea progresiunii complicațiilor metabolice și oncologice. Dimensiunea consecințelor hepatice și extrahepatice șiabsența identificării unei terapii eficiente, explică interesul cercetătorilor și motivează și propunerea acestei teme de cercetare.

Obiectivele studiul vizează analiza comparativă la pacienții cu Lean MASLD (MASLD non obezi) și MASLD obezi a următorilor parametrii:

  • analiza pattern-urilor alimentare, și adicției alimentare la indivizii cu MASLD obeză și nonobeză utilizând: Yale Food Addiction Scale 2.0 (YFAS 2.0), instrument validat pentru diagnosticul și cuantificarea adicției alimentare și Three-Factor Eating Questionnaire (TFEQ) pentru evaluarea comportamentului alimentar (alimentație emoțională, reactivă la stimuli externi și componentă auto-controlată);
  • analiza biomarkerilor non-invazivi biochimici (teste hepatice, profil lipidic, glicemic,HgbA1c, rezistența la insulin-HOMA-IR; evaluarea țesutului adipos disfuncțional: rezistenta la leptină și inflamația cronică subclinică prin markeri standard: hsCRP, ferritina și emergenți: adiponectină, leptină, fibroblast growth factor 21 (FGF-21).
  • analiza modificărilor epigenetice induse de stresul celular metabolic cronic prin identificarea alterărilor de metilare a ADN-ului, a modificărilor histonelor și a expresiei ARN-ului necodant (miRNA), care influențează pattern-urile de expresie ale genelor legate de metabolismul lipidic, inflamație cronică și fibroză hepatică;
  • analiza markerilor imagistici non-invazivi emergenți:
  • evaluare cardiovasculară: clinică, electrocardiografică, Holter Ecg, ecocardiografie în grupul MASLD cu risc înalt.

Rezultatele studiului ar putea conduce la identificarea precoce a subsetului de pacienți tineri cu MASLD, cu risc înalt de progresie multisistemică a bolii și la oportunități de posibile noi ținte terapeutice. Ele ar facilita dezvoltarea de noi strategii de reducere a morbidității și mortalității prin boli cardiovasculare și oncologice, care fac din România țara care, conform datelor Eurostat, ocupă locul I privind decesele evitabile în UE.

(b) Studiul prevalentei și particularităților cancerului hepatic, pancreatic și colo-rectal în boala hepatică steatozică asociată disfuncției metabolice (MASLD). – coordonator: CS I dr. Florea Mira Lia

Boala hepatică steatozică asociată disfuncției metabolice (MASLD) a devenit principala cauză a bolilor hepatice cronice la nivel mondial și are patogeneză complexă, heterogenă cu implicații multisistemice extrahepatice: cardiovasculare, renale și oncologice. Ea este asociată cu un risc crescut de dezvoltare a cancerului, studiile relevând o incidență crescută a cancerului hepatocelular și a cancerelor extrahepatice (cancer pancreatic, colorectal). Creșterea prevalenței obezității, sindromului metabolic, diabetului zaharat tip 2 și în consecință a MASLD, face ca aceasta sa fie în prezent a 2-a cauza de transplant hepatic cu potențial de a deveni prima în următoarele decade.

Obiectivele studiului vizează:

  • aprofundarea mecanismelor implicate în carcinogeneza din MASLD: inflamație cronică sistemică, stres oxidativ, stres al reticulului endoplasmatic, disfuncția mitocondrială, alterarea adipokinelor și dereglarea axei intestin-ficat;
  • analiza biomarkerilor emergenți proteici: osteopontina-proteina multifuncțională implicată în fibrogeneză și carcinogeneză și fracția AFP-L3 formă glicozilată a Alfa-fetoproteinei, asociată specific cu progresia MASLD spre hepatocarcinom (HCC);
  • studiul unor biomarkeri metabolomici și lipidomici:
  • analiza profilurilor metabolice ale lipidelor și metaboliților (acizi biliari, ceramide și acil-carnitine) cu potențial de identificare a HCC în MASLD;
  • analiza ARN-urilor non-codante: alterările nivelurilor serice ale microARN, (miRNA) și ARN-urile lungi non-codante (lncRNA) par a fi biomarkeri promițători; microARNurile (miARN): miR-122, miR-21 și miR-221 sunt implicate în dezvoltarea precoce a HCC. Dereglarea ARN-urilor lungi non-codante (lncRNAs): (ex, HULC, MALAT1) serice sau tisulare par a fi biomarkeri de progresie a HCC.
  • studiul unor biomarkeri epigenetici:
  • analiza profilurilor de metilare ADN: metilarea aberanta a genelor specifice – RASSF1A, GSTP1 în ADN-ul liber circulant (cfDNA) are potențialul de detectare precoce HCC;
  • analiza ADN-ul tumoral circulant (ctDNA) – metoda non-invazivă de identificare amodifica rilor genetice s i epigenetice specifice HCC, a profilului molecular al tumorii, care este suportul tratamentului personalizat.
  • studiul biomarkerilor imagistici:
  • analiza datelor de Ultrasonografie abdominală, CEUS-US și a Elastografiei ultrasonografice pentru monitorizarea grupurilor MASLD cu risc înalt și diagnostic precoce a HCC);
  • CT, RMN, PET/CT) la cazurile cu suspiciune de cancer hepatic, pancreatic;
  • endoscopia, endoscopia cu videocapsulă sau ecoendoscopia colorectală pentru detecția cancerului colorectal în grupul MASLD cu risc oncologic înalt.

Rezultatele studiului vor contribui la rafinarea stratificării riscului și a strategiilor de prevenție a cancerului la aceasta populație cu risc ridicat. identificarea unor caracteristici distincte ale cancerelor asociate cu MASLD care vor facilita elaborarea unor protocoale de screening oncologic și de tratament precoce.